談頭頸癌的化學治療與標靶治療現況

談頭頸癌的化學治療與標靶治療現況

頭頸癌的藥物治療在近幾年來除了傳統的化學藥物治療外,針對表皮生長因子受體的標靶藥物和更新型的免疫檢查點抑制標靶藥物都已取得針對不同病況頭頸癌的新適應症。因為這些標靶藥物的作用方式及副作用跟傳統的化學治療藥物不大一樣,以下針對幾種台灣市面上已經核准使用於頭頸癌的新藥做簡單的介紹與探討:

Cetuximab是一種針對表皮細胞生長因子受體的單株抗體標靶藥物。頭頸癌腫瘤有大於九成的表皮生長因子受體過度表現,而這種過度表現會導致下游的訊號活化以致於腫瘤惡化。不同於大腸直腸癌,因為頭頸癌表皮生長因子訊號路徑下游的KRAS突變機率很低(< 10%),所以在頭頸癌使用cetuximab時不用事先偵測腫瘤本身的KRAS是否有突變。Cetuximab在頭頸癌的第一個適應症使用在合併放射治療的局部晚期頭頸癌。軸心研究發表於西元2006年新英格蘭醫學雜誌 (New England Journal of Medicine)。在這一個第三期臨床試驗中,受試者被隨機分派到單獨使用放射治療的對照組(213位)以及使用cetuximab(起始劑量400mg/m2,接下來每周250mg/m2)合併放射治療的研究組(211位)。在平均追蹤54個月後,研究組的中位存活期(49個月)明顯優於對照組(29.3個月)。除了少數的紅疹及注射反應外,研究組大於第三度的副作用跟對照組無明顯區別。因為此試驗後續並無跟標準同步化學放射治療的大型比對研究,在局部晚期頭頸癌目前台灣健保給付於合併放射治療在不適合使用傳統鉑金類化學藥物的患者。之後隨即在轉移或復發的頭頸癌病患,於西元2008年新英格蘭醫學雜誌發表了合併化療使用的第三期臨床試驗。此試驗將轉移或復發的晚期頭頸癌病患隨機分配成傳統鉑金類藥物治療(220位)跟合併cetuximab與鉑金類藥物治療(222位)兩組,其中合併cetuximab與鉑金類藥物組的中位總體存活期(10.1個月)明顯優於只使用化學藥物治療的對照組(7.4個月)。在生活品質的改善上合併cetuximab與化學藥物治療組也比單純使用化學藥物組為佳。目前健保也已經給付cetuximab在轉移或復發頭頸癌合併化學藥物的治療。
 
Cetuximab的副作用主要為皮膚的紅疹,大於第三度的副作用很少見,但有極少數(<1%)的病患在一開始注射時會產生過敏性休克反應。一項西元2008年發表在新英格蘭醫學雜誌的研究顯示,針對cetuximab重鏈(heavy chain)上面抗原結合部位(Fab)的寡糖galactose-α-1,3-galactose的IgE抗體跟這類過敏性休克的病患有關。因為目前並無偵測此種抗體的方法,在第一次治療時放慢注射速度,即時對有典型過敏性休克的病人停止注射並給予腎上腺激素(epinephrine)治療是合適的作法。

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免疫檢查點是多種位於抗原表現細胞(APC),免疫細胞以及腫瘤細胞的表面受體。功能在於調控免疫系統及組織間的免疫反應。免疫細胞表面表現的CTLA4及PD1受體各自跟抗原表現細胞及腫瘤細胞表面的B7及PDL1作用,會抑制免疫細胞對腫瘤的毒殺反應,產生所謂的免疫逃脫現象使腫瘤生長。西元2015年美國聯邦食品藥物局(FDA)核准了兩種針對免疫檢查點PD1抑制的標靶藥物nivolumab及pembrolizumab,台灣食品藥物管理署(TFDA)也於去年陸續核准了這兩個藥物在轉移/復發頭頸癌第二線的治療,以下針對兩種藥物分別做簡單的介紹:
 
Pembrolizumab在轉移復發頭頸癌第二線的第一期臨床試驗Keynote 012裡面總共收集了初始劑量10mg/kg每兩周治療一次的病人以及現在標準劑量固定200mg每三周施打一次共174位病人。結果顯示有16%的病患腫瘤緩解且其中82%的有效病人持續超過六個月以上。有些病患腫瘤完全消失或有效時間超過兩年。FDA也因此給此藥物針對轉移復發頭頸癌治療適應症的快速核准函。之後的第三期臨床試驗Keynote 040跟傳統的第二線藥物包括methotrexate,docetaxel以及cetuximab做比較,總體中位存活期多出1.3個月。但因特殊的統計設計並沒有到達研究預設的有意義點。值得注意的是,在這個研究中,腫瘤跟周邊免疫細胞的PDL1表現量越高,尤其是評分大於五十時中位存活期可比對照組增加達到3.7個月。未來PDL1表現量是否能當作一個有力的治療預測生物指標,尚待更多的研究資料來驗證。
 
Nivolumab在鉑金治療後的轉移復發頭頸癌第二線的軸心研究CheckMate 141,第三期臨床試驗結果發表於西元2016年新英格蘭雜誌。其中使用標準每兩周施打一次3mg/kg nivolumab實驗組共240位患者,相對於使用methotrexate,docetaxel或cetuximab的121位對照組患者。其中位總體存活期增加2.4個月。一年總體存活率也從對照組的16.6%提升至36%。FDA也因此給予此藥在轉移復發頭頸癌第二線的適應症核准函。
 

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免疫檢查點抑制劑的副作用跟傳統化療很不相同。主要發生原因在於被誘發的免疫反應攻擊病患自身正常的組織器官,因此這類藥物的使用跟傳統化療藥物相比較無年齡上的限制。其副作用發生的時間也跟化療藥物不同,較常出現在藥物開始治療至少兩周後。每種副作用出現的時間點,嚴重程度與持續時間長短也不盡相同。在Anti-PD1類的藥物來說,常見的副作用除了疲倦,甲狀腺功能異常 (hypothyroidism or hyperthyroidism),皮膚搔癢及紅疹外,少數 (<5%)的病患會出現嚴重的肺炎,肝炎或結腸炎等。由於這些副作用出現的時間及表現方式差別很大,在整個治療過程中隨時注意病患的各種徵候症狀是必須的。尤其是具有致命危險的肺炎,肝炎及腸炎等,及早發現確診並及時給予高劑量的類固醇治療是標準且有效的治療方式。、目前為了因應越來越多癌症患者接受免疫療法治療,各大醫學中心也都成立了多專科團隊來給予接受這類治療病患副作用監測及處理上的協助。
 
目前癌症治療日新月異,針對頭頸癌的各種新治療藥物及方法也不斷的推陳出新。如何尋找最適合病患的治療策略,給予有效且安全的治療方式,進而改善病患的生活品質,延長壽命甚至治癒疾病,是所有從事醫療的專業人員及病患共同的希望。
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