中低惡性淋巴癌治療的現況及進展

中低惡性淋巴癌治療的現況及進展

淋巴癌之臨床表徵及診斷分類

淋巴器官遍佈全身,在頸部、腋下、鼠蹊部有可觸摸之表淺淋巴結,在腹腔、骨盆腔則有無法觸及的深部淋巴結;除了淋巴結以外,血液中的淋巴球循環全身,在腸胃道、肝臟、肺臟、唾液腺等各種器官也有淋巴球協助身體的免疫功能,抵抗外在病原菌。
淋巴癌顧名思義是淋巴組織的不正常分化和增生,造成淋巴結的腫脹,而且淋巴癌會釋放發炎介質造成全身性症狀包含發燒、夜間盜汗、體重減輕,若深部淋巴結腫塊壓迫重要器官則可能使局部組織受到壓迫而產生疼痛與不適。
 
淋巴癌的診斷仰賴淋巴結組織切片,在顯微鏡下評估癌化的細胞大小、型態、分化程度、分布位置、以及細胞染色,才能獲得精確的診斷及分類。按照世界衛生組織(WHO)的分類標準,根據淋巴癌細胞的分化程度和疾病進展速度,又可大致歸類為高惡性度和中低惡性度,中低惡性度淋巴癌包含下列疾病:
  • 濾泡細胞淋巴癌 (follicular lymphoma,FL) 
  • 邊緣區型淋巴癌 (marginal zone lymphoma,MZL)
  • 淋巴漿細胞淋巴癌 (lymphoplasmacytic lymphoma,LPL)
  • 慢性淋巴白血病/小細胞淋巴癌(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma,CLL/SLL)。
 
中低惡性淋巴癌之治療原則
中低惡性淋巴癌的疾病進展比高惡性度淋巴癌來的慢且預後較佳,化療能改善中低惡性淋巴瘤的無疾病存活期 (PFS) 並使症狀緩解,但對於整體存活期 (OS) 沒有影響,也因此治療與否,需考量疾病的惡性程度、重要器官壓迫的症狀、以及全身影響的範圍,並不是所有的中低惡性淋巴癌都需要立即做治療。同時因為中低惡性淋巴癌分化較好所以對抗癌藥物的抗藥性較強,採用化學治療不容易根治,但整體預後還是比高惡性度淋巴癌來的好。

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中低惡性淋巴癌的治療方式包含類固醇、放射線治療、化學治療、和標靶治療,和固體腫瘤不一樣的是手術對於淋巴癌沒有幫助。一線化學藥物的處方已經大致固定,包含bendamustine、cyclophosphamide、vincristine、doxorubicin。行之有年的標靶藥物是對抗B淋巴球表面分子CD20的藥物rituximab和obinutuzumab,而最新的標靶藥物包括PI3K抑制劑copanlisib和bruton kinase抑制劑ibrutinib。
 
雖然中低惡性淋巴癌容易復發,但近年有許多標靶藥物的臨床試驗,根據不同疾病選用有效的標靶藥物,能夠協助患者控制疾病並維持良好的生活品質,以下會介紹各個類別中低惡性淋巴癌的現行治療方式。
 
濾泡細胞淋巴癌
濾泡細胞淋巴癌是最常見的中低惡性度淋巴癌,約佔所有淋巴癌的20-30%,病理科醫師會先判斷淋巴結組織的分化狀況對惡性程度做分類,第三級的濾泡細胞淋巴癌惡性度較高也因此治療等同於高惡性度淋巴癌;若分類為第一到第二級則表示淋巴癌的分化速度較慢,需再評估影像檢查淋巴癌侵犯的範圍來做分期。
 
若淋巴癌分布於橫膈膜同一側為早期 (limited-stage),可以單獨藉由放射線治療作疾病控制,有極佳的預後甚至可達到疾病的完全緩解。若分布於橫膈膜的兩側則稱為晚期 (advanced-stage),放射線的照野無法一次涵蓋,同時臨床研究發現此期別的病人使用任何治療手段均不影響整體存活期,所以重要的是評估症狀做治療,使病人的生活品質不受影響。腫瘤侵犯範圍小且沒有症狀的病人可以不需治療做追蹤即可;若腫瘤侵犯範圍小但有症狀,則可以根據病人的狀況,考慮單獨使用標靶藥物rituximab、或是合併放射線和化學治療做症狀的控制。
 
若腫瘤範圍大且症狀明顯,就需要標靶藥物搭配化學治療,傳統上會使用6個療程的R-CHOP或R-CVP處方再接續rituximab維持治療,而在2014年的BRIGHT study則發現一線使用BR處方效果跟R-CHOP相近,且血球低下和感染的副作用較少,所以台灣的健保也給付BR作為一線的治療。第二代的CD20標靶藥物obinutuzumab則在2017年的GALLIUM trial和第一代rituximab做比較,實驗設計是合併CHOP化療處方並做標靶藥物的維持治療,obinutuzumab可增加無疾病存活期但有較多的血球低下和輸注反應副作用,藥物輸注頻率較高也增加了醫療成本。
 
大部分的濾泡細胞淋巴癌在一線治療下能被有效控制,平均存活期和一般常人無異,但有約20%病人疾病在2年內復發稱為POD24,有較差的預後,若這群病人在一線治療時未使用過bendamustine或obinutuzumab,則可以考慮合併obinutuzumab和bendamustine做治療。
 
針對濾泡細胞淋巴癌最新的標靶藥物是PI3K抑制劑,PI3K是促進細胞生長的訊息傳導物質,藉由抑制PI3K可以使淋巴癌的生長速度減緩,現有的藥物有靜脈注射的copanlisib和口服的idelalisib、duvelisib。根據2017年CHRONOS-1臨床試驗的結果,使用copanlisib可使無進展存活期達11.2個月,健保也於2020年開始給付copanlisib於接受過至少兩次全身性治療後又復發之濾泡細胞淋巴癌。
 
自體幹細胞移植在難治復發型淋巴癌病人一直有治療的角色存在,自體幹細胞移植的精神是保存病人自己的幹細胞之後,使用強效的化療藥物治療淋巴癌,因為強效化療藥物會使骨髓造血功能受到影響,所以在化療後需將病人先前保存的幹細胞輸注回體內以保全造血功能。此治療方式用於難治復發型濾泡細胞淋巴癌亦能控制疾病,但須臨床醫師評估病人身體狀況能夠接受高強度的化學治療。
 
邊緣區型淋巴癌
緣區型淋巴癌又可區分為結節型 (nodal MZL)、結節外黏膜相關淋巴組織型 (extranodal MZL of MALT type)、脾臟邊緣區型淋巴癌 (splenic MZL)。結節型的一線治療方式和濾泡細胞型相似,需要注意的是25%左右的病人有C型肝炎的感染,若疾病復發可以根據PCYC-1121 study在二線使用標靶藥物bruton kinase抑制劑ibrutinib。
 
黏膜相關淋巴組織型是比較有特色的類型,成因與長期病原體感染或慢性發炎高度相關,最常見的病灶是胃部黏膜的癌變,與胃幽門螺旋桿菌感染有關,治療幽門螺旋桿菌可能也同時獲得淋巴癌的緩解。其他好發部位還包括肺部、唾液腺、甲狀腺,分別與chlamydia感染、乾燥症、橋本氏甲狀腺炎有關,除了治療根本疾病之外,化療治療方式和濾泡細胞淋巴癌相似。
 
脾臟邊緣區型淋巴癌顧名思義病灶位於脾臟,典型症狀是肝脾腫大造成腹部不適,治療上首先須注意病人是否有C型肝炎,治療C型肝炎會使疾病獲得緩解,若無法達到緩解,則適合接受手術的病人可以選擇脾臟切除,對於虛弱或是老年人則可以考慮單獨使用rituximab做治療。
 
淋巴漿細胞淋巴癌
淋巴漿細胞淋巴癌在鑑別診斷上需要與被套細胞淋巴癌、邊緣區型淋巴癌、慢性淋巴性白血病等中低惡性淋巴癌作區別,其病理特色是異常漿細胞會分泌大量IgM的球蛋白,使血液過度黏稠而造成神經學症狀例如視力模糊、頭痛、甚至意識不清。此時會需要做緊急的血漿置換以改善神經學症狀。
 
若無神經學症狀,也無貧血或血小板低下的問題,則可以先採取定期追蹤的方式做觀察,有輕微症狀的病人其治療原則也是rituximab加上化療,難治復發的病人也適用ibrutinib。
結論
中低惡性淋巴癌治療的根本在於正確的診斷。病理切片是必要的。由於中低惡性淋巴癌臨床進程相對緩慢,對於沒有症狀的病患,觀察不啻是一個好的方法。而對於有症狀需要進一步治療的病患,則須評估治療的目的,治療的代價而訂定治療的方法。
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